New-Yorkais, Christopher McDonald étudie la médecine avant de s'orienter vers la comédie.

Longtemps interprète de Biff dans la version du Los Angeles Theater Center de "Mort d'un Commis Voyageur", il obtient le Dramalogue Award du Meilleur Comédien pour son interprétation dans la pièce "Final Touches" et le Obie Award pour le "Musical Nightclub Cantina".

A la scène, il joue également dans "Othello ", " Hamlet ", " La Forêt Pétrifiée "...

Au cinéma, il apparaît dans THELMA & LOUISE, DE SANG-FROID, GREASE 2, IMPITOYABLE, QUIZ SHOW, FLUBBER, TERMINAL VELOCITY...

A la télévision, Christopher McDonald interprète le mari de Kirstie Alley dans la série "Veronica's Closey".